《科学》：一针注射，癌细胞摇身变成“免疫战士”！瑞典科学家将癌细胞“驯化”成免疫细胞，并在体内持久产生抗癌反应
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作者：摩西 | 主编：摩西
癌症，一种令人谈之色变的疾病，因其狡猾多变的特性和隐匿的能力，使得传统的治疗手段常常陷入困境。
来自隆德大学的研究人员最近发表在《科学》杂志上的一项突破性研究，为癌症治疗开辟了一个全新的方向：他们通过体内重编程技术，将癌症细胞转化为能帮助免疫系统对抗肿瘤的免疫细胞。
这种“特洛伊木马”策略有望为难以治疗的癌症提供一种全新的解决方案，让癌症治疗从此更加精准、高效和个性化。
利用腺病毒载体将癌细胞重新编程为树突状细胞
化敌为友：重编程技术将癌细胞直接招安
树突状细胞（Dendritic Cells, DCs）是免疫系统的重要组成部分，它们能识别并标记外来病原体或异常细胞，使T细胞可以更有效地攻击和消灭这些目标。在癌症免疫治疗中，树突状细胞的作用犹如一位指挥官，指引免疫大军直捣病灶。
瑞典隆德大学的研究团队此前已经成功地将皮肤细胞重编程为树突状细胞，利用这类细胞引发免疫反应对抗癌症。
此次，他们更进一步，将癌症细胞直接在体内重编程为树突状细胞，这不仅省去了细胞提取、培养和回输的复杂过程，还使治疗变得更加“现成”和个性化。
隆德干细胞中心研究小组负责人 Filipe Pereira 教授
这项研究的核心在于如何高效地在体内完成细胞重编程。研究人员采用了一种基于腺病毒载体的基因治疗方法，将三种关键的转录因子（PU.1、IRF8和BATF3）直接注射到肿瘤中，腺病毒载体携带这些转录因子的基因片段，使其能够在肿瘤环境中高效表达。
这些转录因子可以诱导肿瘤细胞重编程为1型常规树突状细胞（cDC1s）*。这种树突状细胞不仅可以直接激活免疫系统攻击癌细胞，还能够帮助建立长效的免疫记忆。
树突状细胞的分类
编者注：1型常规树突状细胞也称为髓样/常规树突状细胞(myeloid/conventional Dendritic cells，cDCs)，是起源于髓系的DCs又称常规树突细胞，主要参与抗原提呈，在维持机体免疫反应和免疫耐受中发挥重要作用；因表面分子的不同，cDC又可以分为cCD1和cCD2，是一种迁移细胞，其摄取抗原后通过血液、淋巴液等从骨髓迁徙至皮肤，而后趋于淋巴器官T细胞区域，进而启动免疫反应。
将“特洛伊木马”植入肿瘤内部
用一个简单的比喻来描述这项技术，我们可以将癌细胞想象成一群躲在城堡中的敌人，而研究团队开发的重编程技术就像是潜入城堡的“特洛伊木马”，它们进入癌细胞后，会将敌方阵营中的一部分“士兵”转换为自己的盟友，让这些“士兵”反过来攻击城堡内部的其他敌人。
在小鼠黑色素瘤（一种侵袭性皮肤癌）模型中，这种策略触发了强烈的免疫反应，使一半的受治疗小鼠进入了完全缓解状态。更令人振奋的是，当这些小鼠再次接触癌细胞时，它们显示出了对癌症的强大抵抗力，这意味着体内重编程的树突状细胞成功建立了长期的免疫记忆。
使用腺病毒载体治疗癌症的实验策略
研究团队比较了三种不同的病毒递送系统，以了解哪种系统最能有效地递送转录因子并重新编程肿瘤内的细胞。最终证实腺病毒载体被证明是最有效的，既能在体内表达因子，又能在 5 到 9 天内引发重新编程过程。
超出预期的免疫反应
在临床前研究中，研究团队不仅在黑色素瘤模型中取得了成功，还在多种人类癌症模型（如肺癌、乳腺癌、头颈癌和肉瘤）中进行了测试。结果显示，即使在肿瘤微环境中免疫抑制的情况下，重编程过程依然有效。令人惊讶的是，复杂的肿瘤微环境不仅没有成为障碍，反而提供了加速重编程的信号。
有趣的是，CD4 T细胞在免疫反应中发挥了重要作用。研究者还观察到肿瘤内形成了三级淋巴结构——大量免疫细胞簇（TLS）。这些结构在对免疫疗法反应良好的患者身上有所发现，效果也更好。
治疗后的肿瘤的体积在缩小
将重编程引入临床
隆德大学的这项研究为癌症免疫治疗提供了一种全新的思路，该团队迫切希望进入临床试验阶段。在此之前，还需要采取一些步骤。其中之一是在 GMP 条件下制造病毒载体，以便对最终产品进行完整的安全性和毒理学研究。
该团队正在与其合作伙伴Asgard Therapeutics一起，进行GMP级别的病毒载体生产和最终产品的安全性及毒理学研究，以确保这种治疗方法能够安全应用于人体。
接下来，研究团队计划探索以RNA而非病毒载体的方式传递重编程因子，这将使治疗更加经济和易于生产。如果能够成功，癌症患者的免疫治疗将变得更加可负担和普及。
这项研究的成果不仅限于癌症治疗，还可能为其他疾病的治疗带来启发。例如，在一些慢性炎症性疾病或自体免疫疾病的治疗中，体内细胞重编程技术也有可能发挥重要作用。近期，使用类似技术治疗多发性硬化症（MS）和类风湿性关节炎（RA）的研究也正在快速发展，显示出良好的潜力和应用前景。
在未来的几年中，我们有望看到这项技术从实验室走向临床。它不仅代表了一种全新的癌症免疫治疗模式，还可能改变我们应对多种疾病的方式。通过将癌细胞自身转变为战胜癌症的工具，科学家们正一步步接近让癌症成为可控甚至可治愈的疾病的目标。
体内重编程技术的成功，标志着一种全新的治疗模式的出现，有望在未来改变癌症的治疗格局。
References
Ervin Ascic et al. In vivo dendritic cell reprogramming for cancer immunotherapy. Science0, eadn9083 DOI:10.1126/science.adn9083
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